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甲状腺癌患者的预后因病理类型或临床情况而异。研究免疫检查点分子 PD-L1 和 B7-H3 在高危甲状腺癌中的表达及其与临床病理特征和预后的相关性将有助于开发新的治疗策略。回顾性纳入了 202 例在中国医学科学院肿瘤医院接受手术的甲状腺癌患者,包括甲状腺未分化癌(ATC)33 例,分化型甲状腺癌(DTC)合并远处转移(DM)21 例,分化型高级别甲状腺癌(DHGTC)7 例,侵袭性亚型甲状腺乳头状癌(PTC)109 例(包括高细胞型 PTC 28 例,弥漫硬化型 PTC 31 例,实性 PTC 20 例,柱状细胞型 PTC 15 例,靴钉样 PTC 15 例)。对照组有 32 例经典 PTC。通过免疫组化染色比较了 PD-L1 和 B7-H3 蛋白表达在几种高危甲状腺癌与正常组织和对照组中的差异,并分析了与临床病理特征和预后的相关性。ATC(P < 0.001)、高细胞型 PTC(P = 0.031)和 DHGTC(P = 0.003)的 PD-L1 表达显著高于经典 PTC。ATC(P < 0.001)、DTC 合并 DM(P = 0.001)、弥漫硬化型 PTC(P = 0.013)、柱状细胞型 PTC(P = 0.007)、实性 PTC(P < 0.001)、靴钉样 PTC(P < 0.001)和 DHGTC(P < 0.001)的 B7-H3 表达显著高于经典 PTC。在 ATC 中,PD-L1 表达与甲状腺外侵犯(ETE)显著相关(P = 0.027),B7-H3 表达与男性患者(P = 0.031)和淋巴结转移(LNM)显著相关(P = 0.026)。B7-H3 阳性表达(P = 0.041)是 ATC 疾病进展的独立危险因素。B7-H3 阳性表达(P = 0.049)、PD-L1 阳性表达(P = 0.015)和肿瘤直径 ≥ 2 cm(P = 0.038)是 DTC 合并 DM 患者疾病进展的独立危险因素。PD-L1 阳性表达(P = 0.019)和肿瘤直径 ≥ 2 cm(P = 0.018)是侵袭性亚型 PTC 患者疾病进展的独立危险因素。B7-H3 和 PD-L1 有望成为侵袭性甲状腺癌患者的有效预后指标,有助于优化个体化治疗策略。针对这两种分子的免疫疗法可能为高危/难治性甲状腺癌的治疗提供新的互补思路。
展开剩余91%研究背景
近年来,甲状腺癌的发病率在全球范围内呈上升趋势,占内分泌系统所有恶性肿瘤的 93.8%。在亚洲一些国家,早期甲状腺癌甚至成为成人中的“流行病”。将监测、流行病学和最终结果(SEER)癌症数据库与美国国家卫生统计中心的信息相结合,发现不仅早期甲状腺癌的发病率在上升,晚期甲状腺癌的发病率也以每年约 6.5% 的速度增加。发生远处转移的甲状腺癌的数量也显著增加。早期甲状腺癌患者的死亡率每年增加约 6.8%。这些结果表明,甲状腺癌的生物学行为可能正在朝着更具侵袭性的方向发展。
甲状腺乳头状癌(PTC)是最常见的甲状腺癌类型,约占分化型甲状腺癌(DTC)的 85-90%,总体预后良好。然而,一些 PTC 亚型已被证实与更具侵袭性的行为和不良预后有关。第 5 版世界卫生组织(WHO)内分泌和神经内分泌肿瘤分类证实,靴钉样、高细胞和柱状细胞亚型 PTC 是侵袭性亚型,应特别关注。其他研究表明,实性和弥漫硬化型 PTC 也可能具有潜在的侵袭性。大多数 DTC 患者经过标准治疗预后良好,5 年总生存率超过 95%,但据报道仍有约 1.2-13% 的患者发生远处转移(DM),导致预后不良。发生 DTC 合并 DM 的 5 年总生存率可降低至 50-84%。DM 已被证明是非间变性甲状腺癌最常见的直接死亡原因。第 5 版WHO 引入了分化型高级别甲状腺癌(DHGTC)的新分类,该分类与作为高级别滤泡细胞起源的非间变性甲状腺癌的低分化甲状腺癌一样具有中等预后风险。近一半的患者对放射性碘治疗不敏感,因此需要新的治疗方法。已知甲状腺未分化癌(ATC)是最具侵袭性和致命性的甲状腺癌,通常为碘难治性,患者在诊断时常有转移,传统放疗和化疗的益处有限。总之,与经典 PTC 相比,上述预后风险较高的甲状腺癌类型在本研究中称为高危甲状腺癌。对于高危甲状腺癌,尽早准确诊断、个体化预后评估和探索新的治疗方向对于改善这些患者的预后至关重要。本研究聚焦高危甲状腺癌,旨在探索新的潜在预后指标和治疗靶点,为未来可能改善高危甲状腺癌预后的新疗法提供数据支持。
PD-L1 是一种经典的负共刺激分子,具有免疫调节的作用。当 PD-L1 与 T 细胞表面的 PD-1 结合时,可以抑制 T 细胞的增殖、激活和免疫反应,导致肿瘤免疫逃逸并建立免疫耐受。PD-L1 可在多种恶性肿瘤中过表达,如黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、食管癌和甲状腺癌,与肿瘤分期、预后和临床决策有关。PD-1/PD-L1 作为研究最多的经典通路,在肿瘤免疫治疗中发挥着治疗靶点的作用,为众多难治性肿瘤患者带来了治疗思路和希望。然而,抗PD-1/PD-L1治疗在临床应用中也存在一些问题,如获益人群范围窄,易出现继发性耐药,总体客观缓解率低,甚至可能出现疾病超进展。我们团队的一项已发表研究收集了癌症基因组图谱(TCGA)和基因表达综合数据库(GEO)的数据,分析了 B7 家族各个分子在 mRNA 水平上的表达,发现 B7-H3 在 PTC 中具有最高的背景表达,与 PTC 的预后有关,提示 B7-H3 可能在甲状腺癌中具有潜在意义。值得在蛋白水平和其他类型的甲状腺癌中进一步探索。
研究结果
患者特征和临床结局
本研究共纳入 202 例甲状腺癌患者,包括 ATC 33 例,DTC 合并 DM 21 例,高细胞型 PTC 28 例,弥漫硬化型 PTC 31 例,实性 PTC 20 例,柱状细胞型 PTC 15 例,靴钉样 PTC 15 例,DHGTC 7 例,经典 PTC 32 例(对照组)(图 1)。患者的中位年龄为 49 岁,女性患者 130 例(64.4%),男性患者 72 例(35.6%)。据统计,在 21 例 DTC 合并 DM 病例中,最常见的转移部位为肺(16/21,76.2%),其次为肾脏(2/21,9.5%)、肝脏(1/21,4.8%)、骨(1/21,4.8%)和脑(1/21,4.8%)。此外,DTC 合并 DM 队列中具体的甲状腺癌类型为 PTC(17/21,81.0%)、甲状腺滤泡癌(2/21,9.5%)、DHGTC(1/21,4.8%)和嗜酸细胞癌(1/21,4.8%)。在 7 例 DHGTC 病例中,3 例为实性 PTC 形态,1 例为高细胞型 PTC 形态,1 例为靴钉样 PTC 形态,2 例为甲状腺滤泡癌。在本研究纳入的高危甲状腺癌病例中,超声结果显示约 83.3% 的病灶边界不清,53.6% 的病灶出现血流,59.5% 的病灶表现为钙化(包括点状和粗钙化)。
图1
无进展生存期(PFS)定义为从第一次手术日期到疾病进展或最后一次审查日期的时间。远处转移、残余甲状腺/淋巴结复发和死亡被认为是进展事件。分析时,中位随访时间为 58(2-342)个月。根据随访结果(表 1),ATC(31/33,93.9%)和 DHGTC(3/7,42.9%)患者术后疾病进展的概率显著高于经典 PTC 患者对照组(1/32,3.1%)(P < 0.001,P = 0.014)。在研究纳入的 6 种侵袭性 PTC 亚型的 109 例病例中,14 例(12.8%)出现疾病进展,其余 95 例(87.2%)没有进展的迹象。其中,靴钉样 PTC 术后疾病进展的可能性最高(4/15,26.7%),显著高于经典 PTC(P = 0.030)。ATC 患者的中位生存时间为 4 个月。其他类型患者的中位生存时间未达到。
表1
高危甲状腺癌的PD-L1蛋白表达
对 202 例肿瘤组织样本和配对的邻近正常样本进行了 PD-L1(22C3)免疫组织化学染色和评估(TPS ≥1% 为阳性),如表 2 所示。所有甲状腺癌患者的 PD-L1 表达如图 2 所示。在显微镜观察下,PD-L1 染色主要在肿瘤组织样本的细胞膜上观察到(图 3)。
表2
图2
图3
在高危甲状腺癌中,ATC(P < 0.001)、高细胞型 PTC(P = 0.031)和 DHGTC(P = 0.003)的 PD-L1 表达显著高于经典 PTC。当 PD-L1 表达以连续方式呈现时,我们发现ATC(P < 0.0001)、高细胞型 PTC(P = 0.049)、实性 PTC(P = 0.03)和 DHGTC(P < 0.001)的 PD-L1 表达显著高于经典 PTC(图 2)。仅 6 例正常甲状腺组织显示 PD-L1 染色≥1%,包括 2 例 ATC、2 例高细胞型 PTC、1 例 DHGTC 和 1 例经典 PTC。其余正常甲状腺组织不表达 PD-L1。ATC(P < 0.001 )、高细胞型 PTC(P = 0.001)、实性 PTC(P = 0.001)、靴钉样 PTC(P = 0.042)和 DHGTC(P = 0.029)的 PD-L1 表达与邻近正常甲状腺组织相比存在显著差异。
高危甲状腺癌的B7-H3蛋白表达
对 202 例肿瘤组织样本和配对的邻近正常样本进行了 B7-H3(D9M2L)免疫组织化学染色和评分。关于 B7-H3 评估:在显微镜下,当细胞膜呈完全或部分淡黄色至棕黄色染色时,被认为是阳性染色。B7-H3 染色的评分标准如下:无膜染色或 <1% 的肿瘤细胞弱染色,评分为 0;≥1% 的肿瘤细胞弱染色,或 <1% 的肿瘤细胞中度染色,评分为 1;≥1% 的肿瘤细胞中度染色,或 <1% 的肿瘤细胞强染色,评分为 2;≥1% 的肿瘤细胞膜强染色,评分为 3。0 到 1 的染色评分被归类为阴性,而 2 到 3 的评分被归类为阳性。结果如表 3 所示。在显微镜观察下,B7-H3 染色主要在细胞膜上观察到,部分在肿瘤组织样本的细胞质中观察到(图 4)。
表3
图4
在高危甲状腺癌中,ATC(P < 0.001)、DTC 合并 DM(P = 0.001)、弥漫硬化型 PTC(P = 0.013)、柱状细胞型 PTC(P = 0.007)、实性 PTC(P < 0.001)、靴钉样 PTC(P < 0.001)和 DHGTC(P < 0.001)的 B7-H3 表达显著高于经典 PTC。在正常甲状腺组织样本中,仅有 4 例显示 B7-H3 染色(1 例评分为 1,3 例评分为 2),均为 ATC 邻近组织。其余邻近样本不表达 B7-H3。ATC(P < 0.001)、DTC 合并 DM(P = 0.001)、弥漫硬化型 PTC(P < 0.001)、柱状细胞型 PTC(P = 0.006)、实性 PTC(P < 0.001)、高细胞型 PTC(P < 0.001)和 DHGTC(P = 0.005)的 B7-H3 表达与癌旁正常组织相比存在显著差异。
PD-L1和B7-H3蛋白表达与临床病理特征的相关性
对所有患者的临床和病理变量进行全面评估,包括性别、诊断年龄、肿瘤最大直径、多灶性、甲状腺外侵犯(ETE)、LNM、T 分期和伴随的桥本甲状腺炎(表4)。在 ATC 中,PD-L1 表达与 ETE 显著相关(P = 0.027),PD-L1 阳性组的 LNM 率高于 PD-L1 阴性组。在 ATC 中,B7-H3 表达与男性患者(P = 0.031)和 LNM(P = 0.026)显著相关,B7-H3 阳性组的甲状腺外侵犯率和晚期 T 分期率高于 B7-H3 阴性组。在其他类型的甲状腺癌中,未观察到 PD-L1 或 B7-H3 表达与临床病理特征之间存在显著相关性。
表4
高危甲状腺癌中PD-L1和B7-H3表达的预后特征
随后,我们评估了 PD-L1 和 B7-H3 表达与这些高危甲状腺癌预后的相关性。由于 DHGTC 病例数量少,未纳入生存分析。结果显示,在侵袭性亚型 PTC 中,PD-L1 阳性组和阴性组的 PFS 存在显著差异(P = 0.007),提示在侵袭性亚型 PTC 中,PD-L1 表达与疾病进展风险增加显著相关(图 5)。在 ATC(P = 0.004)、DTC 合并 DM(P = 0.034)和侵袭性亚型 PTC 中,B7-H3 阳性组和阴性组的 PFS 存在显著差异(P = 0.004),提示在这些高危甲状腺癌类型中,B7-H3 阳性与疾病进展风险呈正相关(图 5)。
图5
最后,我们进行了单变量和多变量分析,以探索在这些高危甲状腺癌患者中,PD-L1 和 B7-H3 表达的预后意义。结果显示,ATC 中与 PFS 相关的因素是 B7-H3 阳性表达(P = 0.01),B7-H3 表达(P = 0.041)是 ATC 疾病进展的独立危险因素(表 5)。DTC 合并 DM 中与 PFS 相关的因素为 B7-H3 阳性表达(P=0.003)、PD-L1 阳性表达(P =0.020)和肿瘤直径(P=0.009)。B7-H3(P=0.049)和 PD-L1(P=0.015)阳性表达和肿瘤直径(P=0.038)是 DTC 合并 DM 疾病进展的独立危险因素(表 6)。在侵袭性亚型 PTC 中,与 PFS 相关的因素是 B7-H3 阳性表达(P = 0.009)、PD-L1 阳性表达(P = 0.013)和肿瘤直径(P = 0.004)。PD-L1 阳性表达(P=0.019)和肿瘤直径(P=0.018)是侵袭性亚型 PTC 疾病进展的独立危险因素(表 7)。
表5
表6
表7
讨 论
甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤,在全球范围内其发病率稳步上升。晚期和低分化甲状腺癌的发病率显著增加,带来了手术困难、碘难治性疾病、高复发率和转移率以及不确定预后等挑战。2022 年初发布的第 5 版 WHO 内分泌肿瘤分类再次表明,ATC 仍然是分化最差且预后最差的类别。在这项研究中,通过监测纳入患者随访期间的术后疾病进展,我们发现 90.9% 的 ATC 患者经历了导致死亡的疾病进展,其中 81.8% 的患者在一年内死亡。这些结局与ATC的侵袭性、对碘治疗反应不佳以及实现根治性手术的挑战一致。新分类进一步确定了一部分 PTC 表现出侵袭性病理特征和临床行为,包括远处转移和术后复发。该部分 PTC 包括高细胞、柱状细胞和靴钉样亚型,具有无可争议的临床意义。与经典 PTC 相比,弥漫硬化型和实性亚型也显示出更具侵袭性的临床病程。根据 ATA 指南,侵袭性亚型 PTC 具有中等复发风险。根据本研究的随访数据,侵袭性亚型 PTC 疾病进展的可能性高于经典型,尤其是靴钉样 PTC。此外,国际和中国指南都指出,DTC 合并 DM 患者复发风险高(>20%)。上述发现支持本研究中选择纳入患者的依据和意义。
目前,甲状腺癌的常规治疗通常涉及多种方式,主要包括手术干预、药物内分泌治疗和基于核医学的放射性碘治疗。对于大多数预后良好的甲状腺癌,首选的治疗方法是手术。对于复发风险中等至高的患者,临床推荐可能包括辅助放射性碘治疗、抑制促甲状腺激素以及局部放疗或化疗,来降低复发、转移和死亡风险。然而,应该注意的是,这种标准治疗方法对 ATC 和大约 10% 的 DTC 疗效有限,甚至无效。报告表明,大约 20% 的高细胞型 PTC 表现出碘耐药性,这些患者更容易出现疾病复发、转移和癌症相关死亡。因此,迫切需要新的有效治疗策略。
近年来,针对甲状腺癌特定分子突变的靶向治疗药物不断涌现,如仑伐替尼、索拉非尼和凡德他尼,部分患者从中获益。然而,这些药物的治疗效果和局限性在国际和国内仍是一个争论的问题。甲状腺癌免疫治疗的探索和应用仍处于早期阶段。我们相信免疫治疗领域的研究和实践将为某些高危甲状腺癌的治疗提供有希望的新途径。
作为免疫微环境中经典的共刺激分子,PD-L1 在甲状腺病变中的表达已在多项研究中使用免疫组织化学染色进行了评估。与我们的研究结果一致,与正常组织相比,肿瘤组织显示出更强的 PD-L1 表达。一项针对中东 PTC 人群的大规模研究发现,PD-L1 高表达与甲状腺外侵犯(LNM)和高细胞型 PTC 显著相关,表明 PD-L1 是中东人群 PTC 的独立预后标志物。Girolami 等人进行的荟萃分析纳入了 15 项研究,发现 PD-L1 表达与 PTC 患者无病生存期(DFS)较短显著相关。然而,在低分化甲状腺癌(PDTC)和 ATC 患者中未观察到 PD-L1 表达与预后的相关性。这些发现与我们的研究一致,我们发现,在 DTC 合并 DM 和侵袭性亚型 PTC 中,PD-L1 表达是疾病进展的独立预后因素。相反,在 ATC 患者中未观察到类似关系。此外,多项研究表明,PD-L1 在大多数 ATC 病例和一些低分化甲状腺癌病例中高表达。在一些晚期甲状腺癌中也观察到异常的 PD-L1 表达,这对预后不良的高危甲状腺癌患者有直接的治疗相关性。本研究的新颖之处在于选择了几种侵袭性、预后不良和难治性类型的甲状腺癌作为研究对象。通过使用最常见和风险相对较低的经典 PTC 和周围正常组织作为对照,我们进一步探索了 PD-L1 在良性和恶性组织中以及在不同风险水平的甲状腺癌中的差异表达。此外,在各种类型的癌症中,无论 PD-L1 表达状态如何,肿瘤突变负荷(TMB)作为疗效的独立预测因子,对免疫治疗中具有有效的预测作用。高 TMB 人群通常对免疫治疗反应更好。几项研究表明,与其他类型的甲状腺癌相比,ATC 表现出更高的 TMB,甚至可能表现出超突变表型。Stenman 等人通过全基因组测序在 ATC 中识别了局灶性高突变表型(kataegis)。虽然目前尚不清楚 kataegis 在 ATC 中的临床意义,但局灶性高突变表型的存在可能在评估 ATC 患者对 PD-1/PD-L1 通路抑制剂的反应中具有潜在作用,因为高 TMB 患者更有可能从免疫检查点抑制剂中获益。目前,美国国家综合癌症网络(NCCN)指南推荐,对于PD-L1高表达且无靶向治疗选择的ATC患者,考虑将PD-L1/PD-1单克隆抗体作为一线治疗(推荐级别:2B类;证据质量:弱)。我们的研究显示,PD-L1 阳性见于超过 60% 的 ATC 病例、80% 的 DHGTC 病例和 50% 的高细胞型 PTC 病例,提示一部分患者可能从免疫治疗中获益。这为 PD-1/PD-L1 作为高危甲状腺癌的治疗靶点增加了强有力的证据。
B7-H3(CD276)属于 B7-CD28 免疫分子超家族,对抗肿瘤/促肿瘤活性具有双重作用。目前,已经发现 B7-H3 在多种人类恶性肿瘤中阳性/高表达,而在正常组织中几乎不表达。文献回顾显示,自 2019 年以来,B7-H3 相关研究的数量显著增加,表明全球对这种免疫检查点分子的兴趣日益浓厚。然而,目前描述 B7-H3 与甲状腺癌关系的研究非常有限。我们之前的研究发现,在 PTC 的免疫检查点分子中,B7-H3 具有最高的 mRNA 表达,显著高于 PD-L1。与邻近正常组织相比,B7-H3 在 PTC 肿瘤组织中的高表达具有特异性,其高表达可能与基因拷贝数改变和 DNA 甲基化异常有关。这些令人兴奋的研究发现以及 B7-H3 是一种新型免疫检查点分子这一事实促使我们进一步研究其作为高危甲状腺癌分子标志物的潜力。在本研究中,B7-H3 在大多数高危甲状腺癌(包括 ATC、DTC 合并 DM、DHGTC、弥漫硬化型 PTC、柱状细胞型 PTC、实性 PTC 和靴钉样 PTC)中阳性表达,并显著高于经典 PTC 和邻近正常组织。特别是在 ATC 中,在超过 60% 的病例中观察到中等至强的 B7-H3 表达,只有 1 例显示完全没有表达。在 Toda Soji 等人的一项研究中,54 例 ATC 患者的 B7-H3 阳性率达到了惊人的 98%,突出了 B7-H3 分子标志物在 ATC 中的诊断和治疗潜力。此外,高危甲状腺癌中 B7-H3 表达的显著差异比 PD-L1 更广泛,证实了在 PTC 中,在 B7-CD28 家族分子中,B7-H3 具有最高的基础表达这一早期发现。根据 mRNA 和蛋白质表达水平,我们有理由相信 B7-H3 在甲状腺癌中的应用前景更广阔,尤其是在高危和耐药病例中。B7-H3 表达也与疾病进展和不良预后有关。我们之前的研究包括了 343 例 PTC,B7-H3 阳性与甲状腺外侵犯、LNM、肿瘤大小和 T 分期显著相关。在另一项关于喉鳞状细胞癌的研究中,发现 B7-H3 与 T 分期和 LNM 相关,提示 B7-H3 参与喉癌进展的调节。本研究再次证实了 ATC 中 B7-H3 阳性与 LNM 风险的显著相关性。因此,B7-H3 作为预测 LNM 风险的分子标志物的价值是值得探索的方向之一。B7-H3 促进肿瘤组织侵袭和转移的能力已在体外模型中得到研究和证实。一项荟萃分析纳入了61项研究,探索了在各种肿瘤类型中B7-H3表达与预后的相关性,发现67%的研究报道了B7-H3阳性/高表达与不良预后相关,只有5%的研究显示B7-H3阳性/高表达与较好的预后相关,其余研究未发现任何预后相关性。本研究显示,在纳入的三大类高危甲状腺癌中,B7-H3 阳性表达与疾病进展风险呈正相关,多变量分析证实,在 ATC 和 DTC 合并 DM 患者中,B7-H3 是疾病进展的独立预后因素。这些结果为 B7-H3 与实体瘤预后的相关性提供了更多证据。目前,已开展了 20 多项针对 B7-H3 的临床试验,评估 B7-H3 免疫疗法在各种癌症中的疗效,例如 MGA271 和 MGC018,这些试验已显示出有希望的结果。
综上所述,本研究首次分析了新型免疫检查点分子 B7-H3 和经典免疫检查点分子 PD-L1 在多种高危型甲状腺癌中的表达、临床病理特征和预后相关性。PD-L1 在高细胞型 PTC、ATC 和 DHGTC 中的表达显著较高。PD-L1 表达在 ATC 中与甲状腺外侵犯相关,在 DTC 合并 DM 和侵袭性亚型 PTC 中是疾病进展风险的独立预后因素。B7-H3 在高危甲状腺癌中的表达显著高于对照组,并且与 ATC 淋巴结转移风险相关。B7-H3 阳性与高危甲状腺癌的疾病进展风险呈正相关,是预测 ATC 和 DTC 合并 DM 疾病进展风险的独立预后因素。B7-H3 和 PD-L1 有可能成为甲状腺癌诊断和预后的相关分子标志物。用免疫疗法靶向这两种分子可能为高危甲状腺癌的治疗提供新的见解和补充方法,有助于个性化医疗的发展。
本研究关注高危甲状腺癌,包括 ATC、DTC 合并 DM、侵袭性亚型PTC 和 DHGTC。这些高危甲状腺癌患者通常对常规疗法反应不佳。与经典 PTC 和正常甲状腺组织相比,免疫检查点分子 B7-H3 和 PD-L1 通常在这些高危甲状腺癌中高表达。PD-L1 和 B7-H3 可能是高危甲状腺癌的潜在治疗靶点。B7-H3 和/或 PD-L1 高表达可用作这些高危甲状腺癌的有效预后指标,有助于优化个性化治疗策略。
我司提供B7-H3(CD276)蛋白表达检测和PD-L1蛋白检测 (抗体号:22C3、28-8、SP263、SP142、73-10、E1L3N、JS311),辅助高危甲状腺癌的预后评估和治疗选择。
参考文献:
Zhu X, Hu C网上平台配资, Zhang Z, Zhu Y, Liu W, Zheng B, Feng X, Lu H. PD-L1 and B7-H3 are Effective Prognostic Factors and Potential Therapeutic Targets for High-Risk Thyroid Cancer. Endocr Pathol. 2024 Sep;35(3):230-244. doi: 10.1007/s12022-024-09822-3. Epub 2024 Aug 5. PMID: 39102163.
发布于:江苏省